神秘顾客应用

文/詹涓 网《CC谍报局》特约撰稿员

中枢概要：

1.近日，武汉市普仁病院使用砒霜，休养又名56岁的急性早幼粒细胞白血病（APL）患者，使其重获荣达的报说念上了热搜。但有大夫默示，此种休养花式在医学界也曾见怪不怪。科普作家云无心以为：这个“砒霜休养血癌（白血病）”其实也曾是经过当代医学检会完善的循证疗法了。

2. 砒霜的主要因素是三氧化二砷，天然界的砷主要以雄黄和雌黄两种体式存在，古东说念主常以银针试毒，测试的等于不纯砒霜里的硫化物。三氧化二砷用于休养APL，功劳最大的应属哈尔滨医科大学附属第一病院团队，不少东说念主为它缄默付出，致使献出了生命。

3. 在进行法式化履行，并对三氧化二砷休养APL的机理研究作念出一定末端后，这种疗法终于运转获取国外社会的关心，国外医学界运转接收它的疗效。砒霜除了被批准应用于休养APL外，还有多项针对其他实体瘤和血液瘤的临床研究正在进行之中。然而对于谁发明了休养APL的三氧化二砷这一问题，20多年来一直存有争议。

武汉病院使用剧毒砒霜休养56岁血癌女患者！一则24年前就已被批准的圭臬休养花式为何 上了热搜？

这两天，一则对于武汉病院使用剧毒砒霜休养又名56岁血癌女患者，使其重 获荣达的报说念上了热搜。

报说念称，剧毒砒霜在当代医学的高明行使下果然成为救援生命的良药。 近日， 武汉 市普仁病院血液内科团队见效行使砒霜（三氧化二砷）连络维A酸，让又名56岁的早期急性早幼粒细胞白血病患者重获荣达。

普仁病院血液内科主任常伟指出，急性早幼粒细胞白血病被发面前常常是疾病最严重的时候，早期死一火率跳跃50%，多死于颅内出血、重症感染、迷漫性血管内凝血、恶性贫血等， 但这种病天然早期起病不吉，淌若能闯过这说念难关，颐养率高达90%以上。

为改善患者的病情，常伟率领团队利用三氧化二砷连络维A酸为她进行休养。得知三氧化二砷就是民间俗称的砒霜，有剧毒，女患者吓坏了。

后在血液内科医护团队的用心休养和守护下，28天后，女患者各项血液方针彰着好转。目下，她也曾脱离生命危险，行将进行下一步的化疗及自若休养。

这则对于砒霜休养白血病的报说念，伙同数天上了热搜，也成了东说念主们热议的新闻。但事实上，三氧化二砷和全反式维甲酸休养在中国被最早发明并应用于1972年，称号为“癌灵1号”，2000年被好意思国FDA批准上市，并不是这次事件中大夫的灵机一动。

这则新闻也遭到了专科大夫的品评，成齐京东方病院血液内科刘芳大夫发文称，“新英格兰杂志2013年就发表的决策，NCCN指南齐写了十多年了，还能被媒体以‘神医’的笔调炒作！”

科普作家云无心以为：这个“砒霜休养血癌（白血病）”其实也曾是经过当代医学检会完善的循证疗法了。

中国医学界对当代医学的孝顺不太多，青蒿素无疑排在第一；排在第二的，好像应该是砒霜休养白血病。为此作念出重要孝顺的张亭栋获取了2015年的求是科学奖，而把它向当代医学鞭策了一大步的陈竺也因而跻该规模顶级大师行列。中国医学界对当代医学的孝顺不太多，青蒿素无疑排在第一；排在第二的，好像应该是砒霜休养白血病。

2020畴昔科学大奖揭晓，哈尔滨医科大学第一附属病院训导张亭栋、上海交通大学训导王振义凭借发现三氧化二砷（即砒霜）和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的休养作用，获“生命科学奖”；

天然对于这则“猎奇新闻”的处理遭到了大夫群体的诟病，但也让东说念主们运转从头关心砒霜，这种剧毒药物是若何成为休养白血病的圭臬用药？这款中药抗癌药是若何走向国外的？

汉质帝刘缵、武大郎均死于“鹤顶红”，而在欧州更被称为“剿袭粉末”？

中药里的化骨巨毒砒霜，在民间被称为“鹤顶红”，是千古名毒。

砒霜的主要因素是三氧化二砷，天然界的砷主要以雄黄(As4S4)和雌黄(As2S3)两种体式存在， 雄黄和雌黄加热到一定温度后，砷在空气中被氧化三氧化二砷。古希腊东说念主不雅察到了这种辩论，因此将雄黄叫作念“红砷”，雌黄叫作念“黄砷”，而把外不雅为白色霜状粉末的砒霜叫作念“白砷”。

由于砒霜无色无味，何况只需要0.1-0.2克便能导致东说念主腹痛、血便、急性肾缺少而死，它亦然很多个世纪以来最常见的毒药。演义《金瓶梅》中，潘小脚就是用砒霜毒死丈夫武大郎，汉质帝刘缵也死于此毒药。古东说念主常以银针试毒，测试的等于不纯砒霜里的硫化物。在古埃及、阿拉伯地区和古罗马也有使用这种毒药的记录。在19世纪的法国及一些其他欧洲国度，很多东说念主遴荐以砒霜来鸩杀亲东说念主获取遗产，是以它又被叫作念“剿袭粉末”。

即使是在天然环境中，耐久露出于低浓度的砷环境也会增多皮肤瘤、肝癌、膀胱癌和肺癌的发病率，并有可能引起周围精神病变、心肌病和肾功能缺少等症状。因此，无机砷也被国外癌症研究机构和好意思国环境保护局列为致癌物资。

不外，古东说念主也在不休探索若何将毒药化为神药。孙想邈在《备急令嫒要方》中就领先提议利用砒霜休养疟疾（效果未知）。16世纪，真金不怕火金方士、有“毒理学之父”之称的帕拉塞尔苏斯(Paracelsus)提议用砒霜休养梅毒，为了捍卫我方时常在药方里加上毒性极强的无机物，他还说过一句名言：“只好剂量决定一件事物不是毒药。”崇祯五年（1632年），一位名叫陈司成的医家写出了《霉疮秘录》一书，详备先容了若何用砒霜和汞休养梅毒。

1 8世纪，一个叫托马斯·福勒(Thomas Fowler)的好意思国大夫配制了一种基于碳酸氢钾的砒霜溶液，将其定名为“福勒溶液”。 这种溶液也曾被很多大夫按照教训花式医治过多种疾病，包括在1878年，被好意思国波士顿城市病院的大夫用于休养白血病。

到了20世纪30年代，砒霜在休养慢 性骨髓性白血病(CML)中也取得了精采疗效。 1910年，德国化学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)合成了一种叫“砷凡纳明”的有机砷化合物，用来休养梅毒和锥虫病，并因此获取诺贝尔奖。

不错看出，东说念主们自古便对砒霜的毒性和药用价值有着强横的敬爱，而在一些民间验方中，它也照实产生了效果，因此运转冉冉走进当代医药学的研究规模。

谁将“鹤顶红”千古名毒打变成休养白血病的神药？

三氧化二砷用于休养急性早幼粒细胞白血病，不错说功劳最大的应属哈尔滨医科大学附属第一病院团队，不少东说念主为之缄默付出孝顺，致使献出了生命。

1969年，哈医大一院赴黑龙江省林甸县巡回医疗，普外科赵廷忠训导不测地发现，他也曾解除休养的一位食说念癌晚期患者病状果然有了极大的改善。这件事引起了他的好友、同队药剂师韩太云的选藏。经他们了解得知，患者服用了由蟾毒、轻粉（氯化亚汞）和砒石（三氧化二砷）构成的民间验方。（由于事隔多年，很多当事东说念主也曾死字，细节不行考，另有一说是药方由黑龙江省病院的荣秀成药师在民间网络所得。）

不久后，韩太云药师便运转在哈医大一院研发这种药，在1971年3月，他制成了三氧化二砷与氯化亚汞含量为100：1的打针液，制成肌肉与静脉打针液，并凭据研发的日历，将该药定名为“713打针液”，也称“癌灵1号”打针液。

那时的中国缺医少药，“癌灵1号”研发见效后，很快成为休养肿瘤的广谱药物，1972年，原哈医大一院检会科暂调到普内科的金迟滞大夫，使用“癌灵1号”和6-巯嘌呤等休养了第一位APL患者董富芝。那时效果欠安，神秘顾客应用这位女性患者中断休养出院。

但一两年后，她神奇般的收复如常，之后成亲生子，耐久糊口。此事引起了那时的院长金弘久及血液病大师关继仁训导的青睐，关继仁立时安排了王守仁大夫运转作念临床研究。经过一年摆布的研究，1973年3月在《黑龙江医药》上发表了《“癌灵打针液”休养6例白血病初步临床不雅察》，全部6例病东说念主的症状齐得到了缓解，这等于对于砒霜休养白血病的最早论文。

在接下来的几年时辰里，哈医大一院团队的一巨额大夫对“癌灵1号”的疗效和机制进行着捏续不雅察，发现该药在休养急性粒细胞性白血病方面缓解率较高，何况存活时辰较长。

一些研究者为此付出了生命的代价。因为耐久在砷汞露出和苯充足的环境下责任，部分药师出现了慢性中毒的症状。在80年代期间，哈医大一院中草药研究室先后有三位药剂师英年早逝，当中便包括了年仅58岁的韩太云。

但需要指出的是，在70-80年代，对砒霜休养白血病仍然停留在较为通俗的判辨上，既莫得阐明“癌灵1号”的有用成份是什么，也省略情它是否应该与中药连络使用。在1985年，哈医大一院的张亭栋训导等使用“癌灵1号”结合中医辨证休养及化疗对多种白血病进行了休养研究，总体上绝对缓解率较低，仅为26%摆布，是以这种休养想路并莫得引起国外乃至中国医疗界的正常关心。

直至1992年，哈医大一院的张鹏团队初次将三氧化二砷单体径直同APL单病辩论在一齐，并从1995年6月运转，在国表里领先发表了3篇论文。这被以为是最接近法式化临床履行所取得的单药休养及随访末端临床论文。

首个走向国外的中药抗癌药

在进行了法式化的履行，并对三氧化二砷休养急性早幼粒细胞白血病的机理研究作念出了孝顺后，这种疗法终于运转获取国外社会的关心。

1996年8月1日，好意思国《血液》杂志发表了一篇对于砒霜能有用诱骗急粒性白病细胞凋一火的著作，提到将砒霜溶于葡萄糖打针液，对15例白血病复发病东说念主进行休养后，其中14例达到了绝对缓解，致使还有一小部分患者体内绝对找不到癌细胞的思路了。

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这篇论文中出现了很多分量级研究者的名字，包括上海第二医科大学血液学研究所的陈国强团队，上海血液研究所的陈竺、王振义、陈赛娟团队，以及来自哈医大一院的张鹏、张亭栋等临床大夫。这期《血液》杂志将这一实验的图片选为杂志的封面；第二天，好意思国《科学》杂志发表了联系的专题新闻。　

好意思国知名的纽约追思斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的小雷蒙德·瓦雷尔(Raymond P. Warrell， Jr.)博士在获知中国这一科研末端后，在1997年飞快与康奈尔大学医学院连络运转对这一药物进行研究。他参考了中国的临床实验数据，之后又凭据患儿的体重对剂量加以调度，在好意思国先后组织了1期和2期临床履行，获取了宏大见效。

1998年，他和团队在泰斗医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表论文，先容称给成例化疗后复发的12例APL病东说念主使用三氧化二砷，不雅察到11例绝对缓解，其机理可能和细胞部分分化和细胞凋一火关连。

从此，这种药物被着实正常地应用于癌症休养。砒霜休养APL，这一想路在中国，由主要以哈医大一院的大夫和药剂师团队反复尝试摸索了27年之久，但直到有了泰斗病院和医学期刊看成背书，国外医学界才终于运转接收了它的疗效。

尔后，对于砒霜的研究和利用还在一齐大叫大进。

2000年，好意思国食物药品惩处局批准三氧化二砷（砒霜）打针液上市，看成急粒性白血病的二线药物。

2004年4月11日，张亭栋在好意思国请求的专利在好意思国拿到授权。

2009年4月，香港大学医学院和玛丽病院团队等在好意思国请求的口服砒霜专利获取批准，口服砒霜成为首个绝对由香港研发的处方药物。

以陈竺（先锋生部长）、陈赛娟和王振义（中国工程院院士）为代表的国内科研责任者开展了三氧化二砷休养APL的分子机制学研究，揭示出癌卵白PML-RAR是砷剂休养APL的径直药物靶点，他们发现，三氧化二砷能径直靶向癌卵白PML-RAR，诱骗卵白质发生构象变化和多聚化。而癌卵白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋一火，这就使得APL不错从根柢上被颐养。

王振义与陈竺训导的研究，鞭策了另一个癌症药物全反式维甲酸的发明。这个发明使砒霜在休养急性早幼粒型白血病上，找到了新的利器。目下，砒霜连络结合全反式维甲酸，也曾成为全天下界限内的急性早幼粒型白血病的圭臬疗法，有99%的患者能够被见效颐养！

全反式维甲酸与砷剂的结合有用休养白血病，是一次中西医为数未几的见效结合。2000年，该研究获取国度天然科学奖二等奖。陈竺训导在国外泰斗期刊《Cell》敷陈了研发进程：奉行“以毒攻毒”的主见似乎有些趁风扬帆，但淌若找对标的，严谨仔细，就可能取得最令东说念主感奋的见效。

2018年1月， FDA批准Trisenox（三氧化二砷，arsenic rioxide，即大名鼎鼎的砒霜）打针液连络维甲酸一线休养存在t(15;17)易位或PML/RARα基因抒发的新确诊低危成东说念主急性早幼粒细胞白血病(APL)。Trisenox雷同的稳妥症在2016年11月已获取欧盟EMA批准。

APL是急性髓性白血病(AML)的一种迥殊类型，可导致出血无法戒指，曾被以为是发挥最飞快的致命性白血病，若不休养，患者可能在几小时或几天内死一火，在好意思国每年新确诊东说念主数约1500例，在欧洲每年约确诊1500~2000例，而在中国的发病率约为0.23/10万，多见于青丁壮。

但因为这种药物的出现，目下这种病确凿也曾不错全部颐养。

这年6月，《柳叶刀·肿瘤学》又发布了一条重磅研究，北大东说念主民病院黄晓军训导团队评释注解，对于非高危机性早幼粒细胞白血病患者，口服砷剂连络全反式维甲酸决策，效果不劣于静脉砷剂连络ATRA 决策。这就意味着，在休养非高危机性早幼粒细胞白血病时，病东说念主不需要接收化疗，致使也无用输液，只需要在门诊致使家中口服药物就不错进行休养，一种也曾最不吉的白血病，如今也曾不错获取极为便利且有用的休养。

砒霜除了被批准应用于休养APL外，还有多项针对其他实体瘤和血液瘤的临床研究正在进行之中。

单用或联用其他药物休养复发性难治性多发性骨髓瘤(MM)，临床研究已初步评释注解联用的有用性。三氧化二砷连络沙利度胺和维甲酸休养骨髓增生相配详尽征(MDS)也骄贵出临床疗效。

另外，三氧化二砷休养各式实体肿瘤，包括膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、食说念癌、生殖细胞肿瘤、肺癌和玄色素瘤也在研究之中。联用化疗药在骨赘瘤和尤文赘瘤中也曾骄贵出一定的休养作用。

谁发明了休养APL的三氧化二砷之争

这一问题在20多年间一直存有争议。

哈医大一院张亭栋训导曾在2001年获取《纽约时报》的报说念，饶毅训导在2011年发表著作《中药的科学研究丰碑》，盛赞屠呦呦和张亭栋训导在各自规模的孝顺，在国外和国内社会，他似乎齐被以为是该疗法的主要发明东说念主。

但在哈医大病院里面，对这少量恒久存在争议。2013年，该院的张鹏训导躬行在“科学网”上发表数篇博文，指出该专利在通告风景实上是以他的著作看成依据。有时恰是因为此，张亭栋训导于1996年在好意思国请求的专利，历经8年方获授权，8年后则因不交专利费而在好意思国失效。

而院内一些亲历者也以为，按照国外惯例，将民间老中医的药水改制为水针剂的韩太云药剂师最允洽发明东说念主的经历。

千般争论，大体折射出昔时中国科学界对于专利的保护订立不彊。此种乱象，在如今就怕不会再现。